注射用双黄连和三黄胶囊对腹部手术后肠粘连形成的影响

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【摘要】  目的研究注射用双黄连及三黄胶囊的抗炎、促进肠蠕动及对肠粘连形成的影响。方法观察注射用双黄连、三黄胶囊或两者联用对山莨菪碱所致小鼠肠蠕动减慢模型、小鼠腹腔毛细血管通透模型、大鼠肉芽肿模型及大鼠肠粘连模型的作用。结果三黄胶囊对小鼠小肠蠕动具有促进作用；注射用双黄连及三黄胶囊均可抑制毛细血管通透性的增加及棉球肉芽肿的形成；注射用双黄连与三黄胶囊联合用药可明显抑制肠粘连的形成。结论注射用双黄连和三黄胶囊具有促进肠蠕动及抗炎作用。

【关键词】  注射用双黄连 三黄胶囊 炎症 肠蠕动 肠粘连

　　Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of Shuanghuanglian injection and Sanhuang capsule on the inflammation, the gastrointestinal transmit, and  the postoperative adhesion. MethodsThe increased vascular permeability induced by acetic acid model in mice, the granuloma formation in subchronic inflammatory model in rats, the gastrointestinal transmit in intestinal paralysis mice,  and the postoperative adhesion in rat model were observed. ResultsThe findings showed that Sanhuang capsule could accelerate the gastrointestinal transmit. Both Shuanghuanglian injection and Sanhuang capsule could inhibit acute inflammation and the granuloma formation. Co-administration of Shuanghuanglian injection and Sanhuang capsule could attenuate the postoperative adhesion.ConclusionIt suggests that co-administration of Shuanghuanglian injection and Sanhuang can attenuate the postoperative adhesion by inhibiting inflammation, promoting gastrointestinal transmit.

　　Key words：Shuanghuanglian injection;  Sanhuang capsules;  Inflammation;  Gastrointestinal transmit;  Postoperative adhesion
   
　　人体胃肠道的运动承担食物及胃肠道内容物在消化道中有序的转运、营养物质的消化吸收和代谢废物的排泄等重要生理功能。胃肠运动功能受神经和体液的调节，除中枢神经系统和交感、副交感神经外，肠神经系统是一个相对独立的神经系统，没有高级神经系统的控制亦可完成胃肠功能的调控。完整的胃肠结构对胃肠运动功能具有重要意义。外科手术对胃肠动力影响很大，外科手术后，尤其是腹部外科手术后，由于麻醉和手术造成的应激状态，以及手术所导致的消化道结构和功能改变，术后常可发生各种消化道运动功能的变化。不同部位的手术、不同的手术方式可以导致不同程度的胃肠动力障碍。
   
　　术后肠粘连至今仍是临床上尚未解决的外科难题。近来的研究报告指出，曾经历过腹部手术的病人90%～100%发生术后肠粘连［1］。多年来人们为此进行了大量的实验和临床研究，但目前临床上仍无满意的预防术后肠粘连的药物［2］。
   
　　肠粘连的发生与手术后的腹腔内渗出及肠蠕动过弱有关，减少渗出或改善蠕动，将可减少粘连的发生。
   
　　可减少粘连的药物有非甾体类抗炎药和甾体类抗炎药。甾体类抗炎药如地塞米松能减轻炎性反应，减少炎性物质及纤维蛋白渗出，但抑制肠粘连发生的同时，也严重影响腹腔内手术部位及腹壁切口的愈合；非甾体抗炎药可减少渗出，但现在临床使用剂量常常引起胃肠道不良反应。
   
　　本研究从临床实际出发，根据中医理论, 通过大鼠肠粘连模型，观察注射用双黄连及三黄胶囊对术后肠粘连的预防作用，证明合理使用中药可有效防治腹部手术后肠粘连的发生，为其防治提供切实可行的措施。

　　1  器材
   
　　紫外可见光分光光度计，酶标仪，高速离心机，恒温水浴箱，电子天平。

　　2  方法

　　2.1  对肠蠕动减慢小鼠小肠蠕动的影响［3，4］取小鼠60只，雌雄各半，随机分组，分6组，其中5组每只灌服1.5 mg/ml消旋山莨菪碱混悬液0.5 ml，造肠蠕动减慢模型，另一组为空白对照组，造模组给药1次/d，连续给药3 d，给予消旋山莨菪碱混悬液后1 h，灌服三黄混悬液或吗丁啉混悬液；吗丁啉混悬液浓度为1 mg/ml，为阳性对照组，模型组与空白对照组灌服蒸馏水，给药体积均为0.4 ml/20 g。于第2天给药后禁食（不禁水），第3天给消旋山莨菪碱混悬液后1 h，分别灌服三黄混悬液与 1 mg/ml吗丁啉混悬液、蒸馏水，给药体积均为0.4 ml/20 g，给药后20 min灌服5%的活性碳混悬液0.5 ml，20 min后处死小鼠，剖腹取出肠管，测量幽门至活性碳前沿的距离作为“活性碳肠内推进距离”，测量幽门至盲肠的距离作为全肠长度，按下式计算：活性碳推进率=活性碳肠内推进距离（cm）/全肠长度(cm)×100%。双黄连为静脉给药，实验方法同上。
   
　　各组活性碳推进率采用组间t检验，进行统计学处理。

　　表1  对肠蠕动减慢小鼠小肠蠕动的影响（略）

　　与模型组比较，P<0.05,**P<0.01
   
　　结果显示见表1，吗丁啉组、三黄高剂量组、低剂量组可显著促进小鼠小肠蠕动（P＜0.05 ）；而双黄连注射对小肠蠕动无明显影响。

　　2.2  对小鼠毛细血管通透性的影响［5，6］取小鼠60只，雄性，体重19～21 g，随机分为5组，每组12只，给药体积：0.20 ml/20 g，静脉给药后立即给小鼠静脉注射0.5%伊文思蓝溶液，口服给药后1 h给小鼠静脉注射0.5%伊文思蓝溶液，给药体积：0.20 ml/20 g。随即腹腔注射1.0%的醋酸0.20 ml，20 min后处死小鼠，吸取6.0 ml生理盐水，注入腹腔，轻揉腹部，吸取腹腔液，离心（3 000 r/min，10 min），于590 nm波长处测定吸收值，进行组间t检验。表2  对小鼠毛细血管通透性的影响（略）

　　与NS组比较，△P<0.05；△△P<0.01
   
　　结果由表2显示，双黄连高剂量组、低剂量组与模型组比较，对抑制小鼠毛细血管通透性有明显作用（P<0.05）；三黄对毛细血管通透性也有明显抑制作用。

　　2.3  对棉球致大鼠肉牙肿形成的影响［7］大鼠随机分为5组（生理盐水组，阳性药组，EMD大、中、小剂量组），每组10只，乙醚麻醉，肩胛部皮肤碘酊消毒，酒精脱碘，肩胛间切一1 cm的切口，止血钳钝性分离两侧皮肤与皮下组织，切口两侧皮下各植入消毒棉球一个（重19.8～20.2 mg），缝合切口。手术当日开始给药。阳性对照组隔日im给药1次，给药剂量10 mg/kg，给药体积：0.4 ml/100 g；生理盐水组及EMD给药组，每次给药体积：0.4 ml/100 g。1周后脱臼处死，取出棉球，剔除脂肪组织，70℃烘24 h，称重，减去棉球原重，即为肉牙肿重量，进行组间t检验。

　　表3  三黄对棉球致大鼠肉牙肿形成的影响（略）

　　与生理盐水组比较，△P＜0.05,△△P＜0.01
   
　　结果显示见表3，三黄及双黄连与模型组比较，对大鼠棉球肉牙肿形成有明显抑制作用。

　　2.4  对大鼠肠粘连的影响［8］动物禁食16 h，以10%水合氯醛腹腔内麻醉。麻醉体积：0.35 ml/100 g，麻醉后将大鼠仰卧固定于手术板上 ，腹部脱毛 ，消毒皮肤 ，铺无菌巾 ，取下腹部正中长约 2 cm切口 ，提出盲肠 ，置于干纱布上约 5 min ，使浆膜干燥 ，以解剖刀片轻刮整个盲肠浆膜10遍 ，造成轻度渗血 ，以止血钳用同样力度夹小肠两下，再滴入无水酒精于创面上。分两层以 1～0丝线关腹 ，随机分组 ，随后立即给药，分笼饲养。双黄连组、三黄组分别注射或灌服三黄，给药1次/d，灌服给药体积0.4 ml/100 g ；双黄连加三黄组第1天注射双黄连，第2天给予双黄连和三黄；模型组给予同体积的NS；阳性对照组给予地塞米松，隔天给药，剂量：10mg/kg，给药体积同给药组。术后第 7天处死，腹部取“n”形切口开腹 ，分别进行粘连程度分级评分。观察指标粘连程度分级判断标准参考Nair制定的 5级分类法 ，分级标准为：完全无粘连为0分，内脏间或内脏与腹壁间 1条粘连带为1分，内脏间或内脏与腹壁间 2条粘连带为2分，多于 2条粘连带而内脏未直接粘连至腹壁为3分，内脏直接粘连到腹壁为4分，实验结果进行组间秩和检验。

　　表4  对大鼠肠粘连的影响（略）

　　结果表明见表4，与模型组比较，三黄加双黄连组对抑制大鼠肠粘连作用最明显（χ2检验，P＜0.05 ）；三黄单独应用也有一定作用；而双黄连单独应用对粘连的抑制作用不显著。

　　3  讨论
   
　　腹部手术后 ,由于原发病致腹膜的炎症，或者是麻醉的后续效应，或水电解质平衡失调如低血钾症等因素，术后胃肠动力常需 2～ 4 d后方能恢复。术后胃肠蠕动停止，产生一系列的不良反应，如腹胀、食欲减退、肠粘连也往往发生在这一时期。个别病人还发生急性胃扩张。
   
　　目前认为，术后肠粘连形成的主要原因是手术引起浆膜损伤、缺血、炎症和肠蠕动的明显减弱［9，10］。
   
　　三黄胶囊由中药大黄、黄芩及黄连等配伍而成，其中“大黄可荡涤肠胃 ,通利水谷，调中化食，安和五脏”(《神农本草经》)；黄芩具有清热燥湿，泻火解毒之功效，能清肺胃胆及大肠经之湿热等；黄连主要用于湿热痞满、呕吐、泻痢、黄疸、高热神昏、心火亢盛、心烦不寐、血热吐衄及目赤吞酸，外治疮痈湿疹、中耳炎等症。
   
　　配方中“大黄气味大苦大寒，性禀直遂，长于下通，古为泻伤寒温病，热病，温热，热结中下二焦，二便不通及湿热胶痰滞于中下二焦之要药”(《本草经疏》)。临床常见虚实夹杂之证，既有大便秘结，又有正气虚之证，而大黄泻下之力较峻，多用于实积便秘，其主要有效成分蒽醌苷和双蒽醌苷可刺激肠肌丛，增加结肠运动，减少水和电解质净吸收，有增进胃肠运动及抗菌作用。大黄醇提取物可促进胆汁分泌，并使胆红素和胆汁酸含量增加。此外，大黄广泛用于治疗各科疾病，并且有良好疗效，尤其是对各种出血症、急腹症 (阑尾炎、肠梗阻、胆结石、胆囊炎等 )、感染、烧伤、皮肤病等，疗效更为显著。配方中黄芩是常用中药，性苦寒，能清湿热，泻肺，且有安胎之功效 (《本草经疏》)。其有效成分能解热、降压、利胆、保肝、镇静、抗菌，且有改善机体免疫力，抑制变态反应的作用。黄连的有效成分小檗碱对多种原因引起的早搏均有较好的治疗作用。黄连及其有效成分具有广谱抗菌作用，对多种革兰染色阳性及阴性菌、结核杆菌及真菌均有抑制或杀灭作用，对D14菌株R因子有消除作用，临床用于治疗细菌性痢疾。
   
　　双黄连粉针剂是由双花、黄芩、连翘等制成的天然药物注射剂。其主要成分为黄芩苷、绿原酸,具有抗病毒及抗菌作用 ,且有较强的抗炎作用，可明显降低毛细血管通透性 ,减少渗出，抑制成纤维细胞生长增殖。临床主要用于呼吸道感染、肺炎、妇科感染等 ,其治疗结果确切、安全、有效。
   
　　当前临床上预防术后肠粘连的中药多为口服制剂 ,由于腹部手术后的早期禁食而限制了它的早期使用。注射用双黄连能在术后早期反复使用 ,可在肠粘连形成的早期，通过降低毛细血管的通透性，减少渗出，发挥预防肠粘连形成的作用；三黄胶囊为口服制剂，不能在手术后立即应用，可在进流质后使用，既可促进肠蠕动更好的恢复，又可通过减少炎症渗出，降低肠粘连发生的机会。腹部手术后病例可常规早期给药，对于预防肠粘连、减轻腹胀、促进食欲均有利。食欲的恢复可促进伤口愈合和全身状况的恢复，从而可改进病人的生活质量。三黄胶囊是一种胃肠促动力药，对于有胃肠吻合口的手术病人应持保守态度，尚需进一步研究。另外，由于术后个别病人尚有呕吐现象，口服给药吸收不一定安全。
   
　　总之，腹部手术后联合序贯使用双黄连和三黄胶囊，既可充分发挥双黄连早期注射用药，减少炎症渗出，预防粘连发生的作用；又可发挥三黄的胃肠动力作用和抗炎作用，因此，可在最大程度上减少肠粘连的发生，值得在临床上进一步研究并推广。

【参考文献】
  　　［1］ Menzies D, Ellis H. Intestinal obstruction from adhesions: how big is the problem［J］.Ann R Coll Surg Engl 1990,72:60.

　　［2］ Menzies D. Prospective adhesions: their treatment and relevance in clinical practice［J］.Ann R Coll Surg Engl 1993,75:147.

　　［3］ Matsuda H, Li Y, Yoshikawa M. Effects of escins Ia, Ib, IIa, and IIb from horse chestnuts on gastrointestinal transit and ileus in mice［J］.Bioorg Med Chem,1999,7:1737.

　　［4］ Matsuda H, Li Y, Yoshikawa M. Possible involvement of 5-HT and 5-HT2 receptors in acceleration of gastrointestinal transit by escin Ib in mice［J］.Life Sci,2000,66:2233.

　　［5］ Olajide OA, Awe SO, Makinde JM et al.Studies on the anti-inflammatory, antipyretic and analgesic properties of Alstonia boonei stem bark［J］.J Ethnopharmacol,2000,71:179.

　　［6］ Ismail TS, Gopalakrishnan S, Begum VH, Elango V. Anti-inflammatory activity of Salacia oblonga Wall. and Azima tetracantha Lam［J］.J Ethnopharmacol,1997,56:145.

　　［7］ Li ZH, Fu FH, Li XH et al. The anti-inflammatory and analgesic effects of diclofenac sodium liniment［J］.Chin Pharm,1996,33:525.