利用SPSS软件估算药物体外释放参数

amy54321 · 发表于 2014-8-17 19:29:10

【摘要】  目的利用SPSS估算药物的体外释放参数。方法使用SPSS的非线性回归（Nonlinear Regression），按各种溶出度模型拟合银杏叶片累积溶出率～时间数据。首先依据各溶出模型的R2值选择最合适的模型，然后再依据Tlag （溶出时滞）的95%置信区间（95% CI）决定是否在模型中保留Tlag项。结果SPSS估算的药物体外释放参数准确可靠。结论SPSS适用于估算药物的体外释放参数。

【关键词】  体外释放拟合非线性回归 SPSS

　　Estimation of the Parameters of Release Models in vitro  by SPSS

　　Abstract：ObjectiveTo estimate the parameters of release models in vitro  by SPSS. MethodsCumulative dissolution versus time data from Ginkgo leaf tablets were fit to a series of dissolution models by using SPSS nonlinear regression. R2 values obtained from nonlinear regression were used to choose the best model. 95% confidence interval (95% CI) for lag time（Tlag）was used to determine if Tlag item remained in dissolution model. ResultsThe parameters of drug release models obtained from SPSS were accurate and reliable. ConclusionSPSS is suitable for estimating the parameters of drug release models.

　　Key words：In vitro release;  Fit;  Nonlinear regression;  SPSS

药物体外释放参数的提取一般使用电子计算器计算或通过在电脑中编程求解，前者为手工计算，结果的可靠性较差，且得到的信息量较少，而后者需要有一定的编程能力，不易普及。此外，药物的体外溶出或释放情况受剂型、辅料等因素的影响很大，应进行系统、全面的分析。我们利用SPSS强大的数据分析功能建立了一套完整的溶出度数据处理方法，包括累积溶出率-时间曲线的拟合，溶出模型的选择，产品溶出度之间的比较等，结果合理可靠。

　　1  材料

　　1.1  数据来源

　　以我们测得的银杏叶片体外溶出度数据［1］进行分析。见表1。表1  银杏叶片的平均累积溶出率（略）

　　1.2  数据处理所有数据处理均使用SPSS 13.0 for Windows。

　　2  方法与结果

　　2.1  溶出率～时间（Y～t）曲线的拟合分别按常用的五种溶出模型拟合［2］。公式如下。

零级速率模型：Y=100×k（t-Tlag）（Y为累积溶出率，k为常数，Tlag为溶出时滞值，下同）

一级速率模型： Y=100×（1-e-k(t-Tlag))

Higuchi模型： Y=100×kt-Tlag

Hixson-Crowell模型：Y=100×k（t-Tlag）3

Weibull模型： Y=100×（1-e-（a(t-Tlag)）b)α 为尺度参数，b 为形状参数）

在SPSS的非线性回归（Nonlinear Regression）中分别输入以上公式，拟合表1的数据后就得到各参数的估计值、标准误、95%置信区间（95% Confidence Interval，95% CI）和模型的R2值。分别按考虑Tlag（Tlag≠0）和忽略Tlag（Tlag =0）两种情况拟合。结果见表2和表3。表2  银杏叶片体外释放参数的拟合结果（略）表3  银杏叶片体外释放参数的拟合结果（略）

　　2.2  溶出模型的选择首先依据R2值选择最合适的溶出模型，然后再依据Tlag的95% CI决定是否在模型中保留Tlag项。表2 Tlag≠0的Weibull模型的R2值最大（0.99658），故符合Weibull分布。但此时Tlag的95% CI包含零（-19.465～8.012），因此使用表3 Tlag =0的Weibull模型。
收稿日期：20060817；  修订日期：20070111

　　2.3 T50，Td的计算方法一为在SPSS的transform→compute对话框中输入Weibull模型的逆求解公式，或使用其中的Weibull逆分布函数（IDF. Weibull），代入表3的模型参数值即可计算出T50，Td。

方法二为按每隔很小一段时间（如0.01 min）为步长产生一个肯定包含T50，Td的时间等差数列，把它连接在溶出时间后，将Tlag=0的Weibull公式输入非线性回归中，或使用其中的Weibull分布函数（CDF. Weibull），设置save键显示预测值（即累积溶出度），重新拟合表1的数据即可找出T50和TTd。

　　2.4  Y～t曲线的绘制

　　使用SPSS的散点图（Scatterplot）可将表1的数据绘制成累积溶出率～时间曲线图。结果见图1。

　　3  讨论

　　3.1  R2又称决定系数（coefficient of determination），表示回归平方和占总平方和的比例，是判断回归方程拟合度的重要指标。影响药物体外释放的因素较多，释放规律事先不一定能确定，使用SPSS的非线性回归可以很快地完成多个模型的拟合，然后根据R2选择最佳的释放模型。

　　3.2  许多文献常按Tlag =0拟合，但也有研究认为考虑Tlag 的拟合更合理［3］，本文依据Tlag 的95% CI解决这个问题。

　　3.2.1  如果拟合后Tlag 的95% CI包含零，见表2 零级速率模型和Weibull模型的拟合结果，说明该参数的存在对模型无显著影响（P>0.05），可以将它当作零来计算，也就是可以在模型中将它剔除后重新拟合（见表3）。此时R2较包含Tlag 项时稍有下降，但在统计学上并无显著性（P>0.05），不影响拟合结果。

　　3.2.2  如果拟合后Tlag 的95% CI不包含零，见表2一级速率模型、Higuchi模型和Hixson-Crowell模型三项，说明该参数的引入对模型有显著影响（P<0.05），不可以将它当作零来计算。否则，R2将有明显下降（P<0.05），见表3，拟合结果不正确。

　　3.3  可以使用SPSS的General Linear Model（一般线性模型）对各产品的溶出度数据进行比较，同时考察影响药物体外溶出度的各种因素［1～4］。

　　3.4  如本文的五个溶出模型均不理想，利用SPSS的曲线拟合（Curve Estimation）功能，一次就可以将数据与其内置的11个函数拟合，从中找出最合适的模型。以此拟合表1的数据可得Y= -5.901+2.774t- 0.017 39t2 的函数关系（R2=0 .998 73），拟合度与Weibull模型相当。此外，非线性回归中内置了包括Weibull模型在内的许多函数，可以逐个进行试探，找出合适的Y～t 关系。

　　3.5  将本文所有的模型公式通过Paste键保存成SPSS Syntax Files文件（命名为Weibull模型、Higuchi模型等）后就可以随时调用，成为处理药物体外释放试验的专用程序。

　　3.6  我们用本文的方法拟合文献报道的溶出率-时间数据，结果基本一致。

综上所述，SPSS集成了Y～t 关系的拟合、溶出模型的选择和各产品溶出度的比较等功能于一身，所有的分析均建立在统计学的基础上，结果合理可靠，是研究药物体外释放情况的有力工具。

【参考文献】
  　　［1］莫志江，危华龄. 银杏叶片的体外溶出度研究［J］.中国现代应用药学杂志，2003，20（2）：137.

　　［2］朱海芳，奚念朱. 优选最佳数学模型用于固体制剂体外溶出实验数据处理程序的设计［J］.药学学报,1994，19（6）：459.

　　［3］彭永富，董慧. 药物溶出度Weibull分布的计算机求解［J］. 中国药学杂志，1996，31（10）：606.

　　［4］莫志江，程新燕. 一般线性模型在药物配伍试验中的应用［J］.中国现代应用药学杂志，2003，20（3）：234.

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